Patient:innen mit therapieresistenter Hypertonie trotz Dreifachtherapie mit Blutdrucksenkern inklusive Diuretikum sind auch in der Hausarztpraxis häufig. Oft handelt es sich aber nur scheinbar um ein echtes Versagen der Medikation. Stattdessen steckt eine mangelnde Therapieadhärenz oder eine ungünstige Kombination von Antihypertensiva dahinter. Interventionelle Verfahren lösen das Problem daher eher selten.

KASUISTIK – Überforderte Hochdruckpatientin
Eine 37-jährige Patientin mit therapierefraktärer Hypertonie und unter acht verschiedenen Antihypertensiva (Ramipril, Candesartan, Torasemid, Bisoprolol, Spironolacton, Amlodipin, Doxazosin, Moxonidin) sowie mit Blutdruckwerten um 200/100 mmHg wurde stationär eingewiesen. Jahre zuvor hatte sie sich bereits einem neurochirurgischen Eingriff zur Hypertoniebehandlung (mikrovaskuläre Dekompression der ventrolateralen Medulla [7]) unterzogen – mit temporären neurologischen Ausfällen (Hemiparese) nach dieser Op. Unter stationären Bedingungen wurden die oralen Antihypertensiva pausiert und, um den vermuteten pathogenetischen Einfluss einer exzessiven Sympathikusaktivierung bei dieser Patientin zu untersuchen, Clonidin parenteral appliziert. Unter gering dosiertem Clonidin subkutan als Monotherapie kam es bei ihr zu einem Blutdruckabfall auf 90/60 mmHg. Die weitere Aufarbeitung zeigte eine komplette Non-Adhärenz dieser Patientin, die durch ihre familiäre Situation – Erziehung von drei Kindern, ständig abwesender Ehemann – überfordert war. Die schwere arterielle Hypertonie einschließlich der nebenwirkungsreichen Therapie (z. B. temporäre Hemiparese nach neurochirurgischem Eingriff) stellte für sie einen sekundären Krankheitsgewinn dar.

Unter therapieresistenter Hypertonie ist konkret ein arterieller Hochdruck zu verstehen, der auch mit drei verschiedenen Antihypertensivaklassen in ausreichender Dosierung einschließlich eines Diuretikums nicht auf den Zielblutdruckwert eingestellt werden kann [1]. Nach dem bislang allgemein üblichen Blutdruckzielwert von < 140/90 mmHg betrifft dies etwa 10 bis 15 % aller Patient:innen mit Hypertonie. Die Inzidenz pro Jahr (d. h. bislang unter antihypertensiver Kombinationstherapie ausreichend eingestellte, nun nicht mehr kontrollierte Hypertonie) beträgt etwa 2 % [5]. Mit strikteren Blutdruckzielen (z.B. < 130/80 mmHg) steigt der Anteil an Patient:innen mit therapierefraktärer Hypertonie (vgl. Kasuistik) erheblich auf bis zu 40 % [12].

Therapierefraktäre Hypertonie

Was sind Charakteristika der therapierefraktären Hypertonie [16]? Bei etwa einem Viertel der Patient:innen ist lediglich der Praxisblutdruck nicht ausreichend kontrolliert (sogenannte Weißkittelhypertonie), die Mittelwerte in der 24-Stunden-RR-Messung liegen im Zielbereich. Insofern ist für die Diagnose einer therapierefraktären Hypertonie diese Kontrolle entscheidend. Praxisblutdruckmessungen und auch Blutdruckselbstmessungen der Patient:in reichen dafür nicht. Oft ist nur der systolische Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert, dies vor allem bei älteren Patient:innen mit erhöhtem Pulsdruck (Differenz zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck), was an deren erhöhter arterieller Gefäßsteifigkeit liegt. Um unter Therapie den diastolischen Blutdruck nicht auf < 70 mmHg zu senken – wie in den neuen Hypertonieleitlinien der ESH und ESC empfohlen [16] –, müssen bei älteren Patient:innen mit erhöhter arterieller Gefäßsteifigkeit häufig systolische Blutdruckwerte von > 140 mmHg toleriert werden.

Besonders bei erhöhter Gefäßsteifigkeit und entsprechend hoher Blutdruckamplitude besteht ein erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypotonie, d. h. einen Abfall des systolischen Blutdrucks auf < 110 mmHg nach mehr als einer Minute Stehen. Diese Erkrankung ist mit einem erhöhten Sturzrisiko, einem höheren kardiovaskulären Risiko sowie einem erhöhten Risiko für eine demenzielle Entwicklung assoziiert [11]. Somit sollte eine orthostatische Hypotonie unter Therapie vermieden und bei Risikopatient:innen beziehungsweise entsprechenden anamnestischen Angaben der Blutdruck auch im Stehen gemessen werden. Im Übrigen sind Patient:innen mit symptomatischer orthostatischer Hypotonie im Allgemeinen nicht therapieadhärent und reduzieren selbstständig die antihypertensive Medikation. Patient:innen mit therapierefraktärer Hypertonie sind weiterhin dadurch charakterisiert, dass sie Lebensstiländerungen meist nicht umsetzen können. Sie sind häufig übergewichtig und haben einen hohen Salz- und Alkoholkonsum.

Bei bis zu 20 % der Patient:innen findet sich eine sekundäre Hypertonieform: vor allem eine primäre Nierenerkrankung, eine hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose, ein primärer Hyperaldosteronismus oder ein obstruktives Schlafapnoesyndrom bei Adipositas und Hypertonie. Sehr selten sind Phäochromozytom, Hyperkortisolismus, manifeste Hyperthyreose, Aortenisthmusstenose oder monogenetische Hypertonieformen. Wichtig sind Pharmaka, welche die Wirkung von Antihypertensiva abschwächen, hier vor allem nichtsteroidale Antiphlogistika und orale Antikonzeptiva. Das zeigt: Bei einer therapierefraktären Hypertonie ist ein strukturiertes Vorgehen erforderlich, und man sollte hier eine Hypertonie-Spezialist:in hinzuziehen, vor allem, um sekundäre Hypertonieformen auszuschließen. Bei scheinbar therapieresistenter Hypertonie und der Gabe vieler Antihypertensiva ist zur Adhärenzkontrolle, zur weiterführenden Diagnostik und Therapieeinstellung häufig eine stationäre Abklärung und Therapie unverzichtbar. Bei einer therapierefraktären Hypertonie müssen demnach die Blutdruckeinstellung objektiviert (24 h-RR-Messung) und sekundäre Hypertonieformen ausgeschlossen werden. Auch benötigen diese Patient:innen ein Hypertonie-Schulungsprogramm, um das Umsetzen von Lebensstiländerungen und die Adhärenz für therapeutische Maßnahmen zu fördern.

Bei einem Großteil der Patient:innen mit scheinbar therapierefraktärer Hypertonie ist leider eine ungünstige Kombination von Antihypertensiva vorzufinden. Häufig fehlt ein Diuretikum, und es werden zwei Antihypertensiva aus derselben Substanzklasse sowie Reserveantihypertensiva unter Verzicht auf Antihypertensiva der ersten Wahl (Blocker des Renin-Angiotensin-Systems, Kalziumantagonisten, Thiaziddiuretika) eingesetzt. In einer neueren Studie konnte gezeigt werden, dass nur bei der Hälfte der Patient:innen mit scheinbar therapierefraktärer Hypertonie eine optimale antihypertensive Kombinationstherapie verordnet wurde [6].

Adhärenz ist bei vielen chronischen Erkrankungen ein großes Problem, auch bei der arteriellen Hypertonie. Eine Vielzahl von Studien belegt, dass nach einem Jahr nur etwa 50 % der Patient:innen die ärztlich verordnete Therapie fortführen [14]. Die andere Hälfte hat diese entweder selbst abgesetzt oder modifiziert. Häufige Gründe sind eine mangelnde Einsicht in die notwendige Dauertherapie, vermutete Nebenwirkungen, Angst vor chronischer Intoxikation und zu komplizierte Medikationsschemata. Reine "Vergesslichkeit" ist bei weniger als der Hälfte die Hauptursache für Non-Adhärenz. Deren Ausmaß ist leider bei Patient:innen mit therapierefraktärer Hypertonie nicht geringer. Jung et al. konnten durch die Analyse von Urinproben auf die Präsenz von Antihypertensiva beziehungsweise deren Metabolite zeigen, dass mehr als die Hälfte der Personen mit scheinbar therapierefraktärer Hypertonie ihre Antihypertensiva nicht wie verordnet einnahmen [8].

Die Verbesserung der Therapieadhärenz ist also entscheidend. Eine Maßnahme mit gut erwiesener Wirksamkeit sind Fixkombinationen bei gleichzeitig einfachem Verordnungsschema – etwa RAS-Blocker, Kalziumantagonist und Thiaziddiuretikum in einer Tablette, die einmal täglich gegeben wird [15].
Je mehr Tabletten eingenommen werden müssen, desto geringer ist die Therapietreue, wobei Patient:innen dann oft wesentliche Medikamente weglassen und weniger wichtige fortführen. Dies wird begünstigt durch wechselnde Generika eines Wirkstoffs: Die Tabletten sehen jedes Mal anders aus. Weitere Optionen für eine bessere Therapietreue sind in klinischer Erprobung, z. B. regelmäßige Erinnerungen per Smartphone.

Interventionelle Verfahren

Seit etwa zehn Jahren haben sich Methoden der interventionellen Hochdrucktherapie etabliert, hier vor allem die renale Denervierung, gefolgt von der Barorezeptoraktivierung. Erstere ist ein Kathetereingriff, bei dem Sonden in beide Nierenarterien eingebracht und die sympathischen Nervenfasern in der Adventitia der Nierenarterien verödet werden. Bei der Barorezeptoraktivierung handelt es sich um ein unter die Haut implantiertes Aggregat, vergleichbar mit einem Schrittmacher, das mittels Elektroden die Barorezeptoren in beiden Karotissinus – mit der aktuellen Version nur noch in einem Karotissinus – stimuliert und den Blutdruck senkt.

In ersten nicht-kontrollierten Studien ließ sich bei therapierefraktärer Hypertonie mittels beider Verfahren eine erhebliche Blutdrucksenkung dokumentieren (40 mmHg systolisch, 20 mmHg diastolisch). Kontrollierte Studien konnten diese bedeutenden Effekte leider nicht bestätigen. In einer kontrollierten Studie zur Barorezeptoraktivierungstherapie war die Blutdrucksenkung im Vergleich zur scheinbehandelten Kontrollgruppe (Barorezeptoraktivierungsaggregat implantiert, aber noch nicht aktiviert) weniger als 10 mmHg systolisch, so dass der primäre Endpunkt der Studie nicht erreicht wurde. Ein sekundärer Endpunkt (höhere Kontrollrate der Hypertonie durch Barorezeptoraktivierung) konnte jedoch erzielt werden [4]. Kontrollgruppen mit Scheinbehandlung (Nierenarterienangiografie ohne Energieabgabe) wurden auch für die renale Denervierung gefordert – und relativierten die Wirksamkeit der Methode erheblich. In der 2014 publizierten Simplicity-HTN-3-Studie [3] z. B. war die Blutdrucksenkung in der Interventions- nicht höher als in der Scheinbehandlungsgruppe. Dies führte zu einem drastischen Rückgang dieser Therapieform weltweit, die man bis 2014 besonders in Deutschland an vielen Tausend Patienten vorgenommen hatte. Allerdings wies die Simplicity-HTN-3-Studie mehrere methodische Mängel in der Durchführung der Prozedur auf, vor allem in der Charakterisierung der Patient:innen. Diese zeigten vor Studieneinschluss häufig nur eine geringe Therapieadhärenz und begannen die adäquate medikamentöse Hypertonietherapie erst nach Studieneinschluss und nach renaler Denervierung oder Scheineingriff.

Methoden zur interventionellen Hochdrucktherapie bleiben der therapierefraktären Hypertonie vorbehalten. Viele Studien zeigten aber, dass sich die Effektivität der interventionellen Therapie häufig nur schwer bei gleichzeitiger antihypertensiver Medikamententherapie und mangelnder Adhärenz beurteilen lässt. Die neueren Hypertonieleitlinien empfehlen interventionelle Verfahren daher nicht mehr für die allgemeine Patientenversorgung, sondern vorerst nur noch in kontrollierten Studien.

Um die Effektivität interventioneller Hochdrucktherapie per se zu etablieren, ist diese am besten bei medikamentös unbehandelten Patient:innen zu prüfen (Kontrollgruppe mit Scheinbehandlung). Mit diesem Design liegen mittlerweile zwei Studien an medikamentös unbehandelten Patient:innen mit milder arterieller Hypertonie vor. Beide Studien verwenden die Technik der renalen Denervierung, aber mit unterschiedlichem Ansatz (Spyral-HTN-Off Med [13] – Radiofrequenzablation mit modifiziertem spiralförmigem Katheter und Radiance-Solo-Denervierung durch hochenergetischen Ultraschall [2]). Die Ergebnisse beider Studien sind ähnlich, es wurde in der Interventions- im Vergleich zur Scheininterventionsgruppe eine Blutdrucksenkung von etwas weniger als 10/5 mmHg (Praxisblutdruckmessung) erzielt, in der 24 Stunden_Blutdruckmessung war der Unterschied leicht geringer. Weniger als die Hälfte der Patient:innen mit milder Hypertonie war nach der renalen Denervierung kontrolliert, d.h. diese war für die Mehrheit nicht ausreichend zur adäquaten Blutdruckeinstellung. Diese Studien belegen einmal mehr, dass eine interventionelle Hochdrucktherapie allein meist nicht ausreicht. Die Patient:innen benötigen also in jedem Fall eine medikamentöse antihypertensive Therapie und eine Lebensstiländerung. Eine gute Adhärenz ist hier entscheidend. Die Hypertoniekontrolle durch eine einmalige Behandlung bleibt Illusion für die große Mehrheit der Patient:innen.

Nachdem die meisten neueren Studien zur renalen Denervierung mit einem Scheineingriff in der Kontrollgruppe bei medikamentös behandelten Hypertonikern keinen signifikanten Interventionseffekt zeigten, gibt es nun neue Studien mit einem optimierten Interventionsalgorithmus und strikter Adhärenzkontrolle. Vorläufige Daten einer Studie zur renalen Denervierung (Spyral-HTN-ON Med, Radiofrequenzablation) zeigen eine um etwa 10/5 mmHg stärkere Blutdrucksenkung (Praxismessung) in der Interventionsgruppe bei medikamentös vorbehandelten hypertensiven Patient:innen [9]. Die Rekrutierung in einer weiteren Studie (Radiance-Trio, renale Denervierung durch hochenergetischen Ultraschall) läuft derzeit noch [10].
Offenbar scheint – den neuesten scheininterventionskontrollierten Studien zufolge – der blutdrucksenkende Effekt der renalen Denervierung bei etwa 10/5 mmHg (Praxismessung) zu liegen, sowohl bei medikamentös unbehandelten Patient:innen mit milder arterieller Hypertonie als auch bei medikamentös vorbehandelten mit laufender antihypertensiver Pharmakotherapie. Interessanterweise zeigt die Barorezeptoraktivierung in scheininterventionskontrollierten Studien eine Blutdrucksenkung in ähnlicher Größenordnung.

ESSENTIALS – Therapierefraktäre Hypertonie
  • Meist liegt eine ungünstige Kombination von Antihypertensiva vor: fehlendes Diuretikum, zwei Blutdrucksenker einer Substanzklasse, Reserveantihypertensiva unter Verzicht auf Antihypertensiva der ersten Wahl (RAS-Blocker, Kalziumantagonisten, Thiaziddiuretika).
  • Therapieadhärenz hypertensiver Patient:innen ist wichtig, langfristig aber nur bei der Hälfte umsetzbar.
  • Die interventionelle Hochdrucktherapie bleibt umstritten, relevante blutdrucksenkende Effekte (um 10/5 mmHg) lassen sich meist auch mit ausreichend dosierten Antihypertensiva erreichen.

Zusammenfassung

Die Therapietreue bei arterieller Hypertonie ist allgemein gering, langfristig nur bei 50 % der Patient:innen vorhanden. Dies gilt besonders bei therapierefraktärer Hypertonie, also bei einem Blutdruck, der durch drei adäquat dosierte Antihypertensiva einschließlich Diuretikum nicht kontrolliert ist.

Um die Adhärenz zu steigern, eignen sich u. a. eine Hypertonieschulung und einfache Therapieregime mit Fixkombinationen. Der Stellenwert interventioneller Hochdrucktherapie ist umstritten. Daher sollte sie aktuell nur innerhalb kontrollierter Studien – mit Scheininterventionsgruppe – erfolgen. Erste gut kon-
trollierte Studien mit optimiertem Interventionsalgorithmus belegen reproduzierbar einen blutdrucksenkenden Effekt von etwa 10/5 mmHg in der Praxisblutdruckmessung, was auch durch ein Antihypertensivum in ausreichender Dosierung möglich ist. Eine Heilung der Hypertonie durch interventionelle Verfahren ohne antihypertensive Pharmakotherapie gelingt nur bei ganz wenigen Patient:innen.|


Literatur
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16. Williams B, Mancia G, Spiering W et al (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens 36:1953–2041. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001940


Autor

Prof. Dr. med. Martin Hausberg

Medizinische Klinik I
Städtisches Klinikum Karlsruhe
76133 Karlsruhe

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.


Erschienen in: doctors|today, 2021; 1 (1) Seite 16-19