Ein internationales Forschungsteam hat den Mechanismus entschlüsselt, durch den der hefeähnliche Pilz Cryptococcus neoformans resistent gegen pilzspezifische Arzneimittel wird.
Zur Behandlung von Cryptococcus neoformans stehen Antimykotika zur Verfügung, die aber nicht immer wirken – ein ähnliches Phänomen wie bei der Antibiotikaresistenz. Ein Team der US-amerikanischen Duke University und der Ruhr-Universität Bochum hat mit genetischen, bioinformatorischen und mikrobiologischen Techniken den Mechanismus dieser Resistenz entschlüsselt. Eine starke Besiedelung mit dem Pilz kann nicht nur mit einer klassischen Meningitis im Kontext stehen, sondern z.B. auch mit papulopustulösen Hautveränderungen, was das Thema für die Dermatologie interessant macht. „In der westlichen Hemisphäre steigt die Zahl der Menschen mit einer verminderten Immunabwehr, weil die Lebenserwartungen stark steigen oder die Behandlung mit Immunsuppressiva nach Organtransplantationen zunimmt“, erklärt Prof. Dr. Ulrich Kück, Seniorprofessor in der Allgemeinen und Molekularen Botanik der RUB. „Damit verbunden steigen pilzliche Infektionen.“ Kück kooperierte für die Arbeiten mit dem Bochumer Forscher Dr. Tim Dahlmann sowie dem Team um Prof. Dr. Joe Heitman von der Duke University in North Carolina.
Das steckt dahinter
Cryptococcus neoformans gehört zu den bedeutenden humanpathogenen Pilzen, der für die sogenannte Kryptokokkose verantwortlich ist. Er löst bei immungeschwächten Patienten akute Infektionen aus. Die Sterberate liegt bei bis zu 70%. Insbesondere im klinischen Kontext entwickeln sich häufig Pilzstämme, die resistent gegen die entsprechenden Medikamente sind, was die individuelle Behandlung erschwert. Bisher war unklar, welche zellulären und genetischen Mechanismen zu diesen Resistenzen führen.
Bekannt war jedoch, dass sogenannte Transposonen eine Rolle bei den Resistenzen spielen. Dabei handelt es sich um springende Gene, also DNA-Abschnitte, die ihre Position im Erbgut verändern und so die Funktion von Genen beeinflussen können. Springen die Transposonen in ein Gen, das für die Empfänglichkeit für ein Medikament wichtig ist, können Resistenzen entstehen. Die Beweglichkeit der Transposonen wird durch regulatorische RNAs kontrolliert, die als small interfering RNA, kurz siRNA, bezeichnet werden.
Neue Erkenntnis: RNA-Mechanismus sorgt für Resistenzen
In der aktuellen Arbeit entdeckten die Forschenden in resistenten Isolaten Genmutationen, die zur Abschaltung der siRNA-Kontrolle führten. Durch das Einbringen einer intakten Kopie des Gens konnte die siRNA-Kontrolle wiederhergestellt werden, was das Springen verhinderte und die Ursache der Resistenzbildung aufklärte. Weil sie so klein sind, sind die Genabschnitte, die für siRNAs codieren, nicht leicht im Erbgut zu finden. Tim Dahlmann gelang dies mit speziellen bioinformatischen Analysen. Die Aufklärung der Resistenzmechanismen kann in Zukunft für die Behandlung von Mykosen beim Menschen genutzt werden.
Erschienen in: DERMAforum, 2022; 26 (10) Seite 18